越柔软越坚强！上海科学家发现柔性是人体“免疫部队”发挥作用的关键

图说：孟飞龙（右）、叶菱秀（左）和博士生王燕燕讨论实验数据 新民晚报记者 郜阳 摄

(资料图片仅供参考)

新民晚报讯（记者 郜阳）天下惟至柔者至刚，古人的智慧居然在人体的DNA中也被发现印证。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孟飞龙研究组和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀研究组合作发现，抗体基因DNA的力学性能，特别是柔性，决定了抗体亲和力成熟过程中的基因突变效率。

科学家从产生想法到做出成果需要多久？孟飞龙和叶菱秀用行动给出答案：8年。北京时间24日深夜，相关成果在线发表于国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）上。

图说：论文第一作者王燕燕开展实验 郜阳 摄

众所周知，人类的日常生存环境中存在着无穷无尽的病原体，而抗体是人体免疫系统对抗外界病原体入侵的“守护者”。抗体分子由B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白构成。当病原体入侵我们的免疫系统时，淋巴细胞通过基因突变等方法，利用甚至不足一百纳米的DNA编码多种多样的抗体分子，产生能够针对性结合入侵病原体的抗体分子，这个过程被称为抗体亲和力成熟。

“‘聪明的’免疫系统也进化出了‘瓷器店里打老鼠’的本事。”孟飞龙打比方说。不难理解，“没打坏瓷器”自然是皆大欢喜的结局，若“打坏瓷器还没打着老鼠”便是导致疾病的悲剧了。

据介绍，抗体分子在分子水平上长得像一个两臂举着武器的字母“Y”。最顶端的氨基酸是识别病原体的“武器”，而下方“身体”部分的氨基酸则负责维持抗体结构的稳定和信息传递。不同的抗体分子拥有大致相同的“身体”，但它们顶端的“武器”却千差万别。

图说：抗体分子在分子水平上长得像一个两臂举着武器的字母“Y” 来源/东方IC

早在1981年，诺贝尔奖获得者、美国免疫学家大卫·巴尔的摩等人发现，在抗体亲和力成熟过程中，基因突变更倾向于发生在编码识别病原体的“武器”区域。“通过免疫球蛋白三维结构，我们看到，在抗体可变区基因编码区，‘武器’区域自发积累了更多突变。”孟飞龙解释，“这样带来了抗体的多样化；相反，若是‘身体’部分发生突变，则蛋白结构维持便不稳定了。”——好一个“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳”的故事！

然而，在一百纳米的范围内，基因突变为何具有偏好性，一直是分子免疫学家苦苦追寻的问题。

在人体免疫系统中，B淋巴细胞是制造“守护者”的工厂。它可以解读抗体基因遗传信息，并将其加工为一个个合格的“守护者”。“胞苷脱氨酶AID”是B细胞工厂流水线上的魔鬼教官——可以在抗体基因上制造基因突变，从而打造不同的“守护者”。

图说：研究团队在实验室讨论课题进展 郜阳 摄

研究团队用看家本领：生物化学的方式，基于高通量测序的脱氨酶活检测，排除了很多其他复杂的细胞因素，重现了体内偏好突变的现象。科研人员发现，原来抗体基因上“武器”区域更加柔软，“身体”区域相对僵硬。在柔软的地方，魔鬼教官更容易训练此处的基因，从而产生更多的突变，并认为这是魔鬼教官和守护者在漫长的进化过程中双向奔赴的结果。

“我们检测了27个物种，1084个抗体V基因，相关机制在人类、猴子、小鼠、羊驼、兔子、狗甚至是鸭嘴兽中都普遍存在。”孟飞龙介绍。

图说：人体细胞内部总长2米的DNA链条上，有的地方笔直如桥梁，有的地方弯弯绕绕如乡间小路。“魔鬼教练”（胞苷脱氨酶AID）在桥梁上飞驰而过，在乡间小路上则减速慢行，甚至驻足停留于两旁的村落。反映在抗体基因水平，胞苷脱氨酶AID更倾向在柔软的DNA区域引入更高的基因突变 采访对象供图

在人体细胞内部总长2米的DNA链条上，有的地方弯曲，有的地方笔直。这项研究发现在“守护者”的制造过程中，DNA力学性能中的柔性有着重要生理意义。

“也就是说，DNA柔性元件能够改变抗体基因的突变频率，这为设计下一代抗体人源化小鼠模型提供了底层理论。”孟飞龙指出。不难理解，DNA柔性等力学性质可能在其它生命活动如肿瘤发生发展中，同样发挥重要作用，这也是上海科学家们需要继续瞄准解决的方向。